Receptory serotoniny 2C powiązane z otyłością i nieprzystosowaniem – ScienceDaily

„Serotonina jest substancją chemiczną wytwarzaną w mózgu, która działa jak neuroprzekaźnik, co oznacza, że ​​przekazuje informacje z jednej części mózgu do drugiej. Serotonina przekazuje wiadomość, wiążąc się z komórkami mózgowymi przenoszącymi receptory serotoniny. Te komórki mózgowe biorą udział w różnych funkcji, w tym między innymi apetytu na nastrój i niektórych zachowań społecznych” – powiedział współautor dr Young Xu, profesor pediatrii, żywienia oraz biologii molekularnej i komórkowej w Baylor.

W bieżącym badaniu laboratorium Xu i laboratorium dr Sadaf Farooqi na Uniwersytecie w Cambridge współpracowały w celu zbadania roli jednego z receptorów serotoniny, receptora serotoniny 2C, w regulacji wagi i zachowania. Łącząc indywidualną wiedzę specjalistyczną każdego laboratorium – podstawowe badania genetyczne i badania genetyczne zwierząt w laboratorium Xu oraz genetykę człowieka w laboratorium Farooqi – zespół był w stanie wykazać, że receptor serotoniny 2C jest ważnym regulatorem masy ciała i niektórych zachowań.

Projekt rozpoczął się od odkrycia, że ​​niektóre poważnie otyłe dzieci są nosicielami rzadkich mutacji lub wariantów genu receptora serotoniny 2C. Naukowcy zidentyfikowali 13 różnych typów otyłości związanych z 19 niespokrewnionymi osobami. Dalsza charakterystyka wariantów ujawniła, że ​​11 z nich powoduje utratę funkcji receptora.

„Osoby z wariantami utraty funkcji doświadczają nadmiernego jedzenia lub nadmiernego apetytu oraz pewnego stopnia nieprzystosowawczych zachowań i wrażliwości emocjonalnej, co wskazuje na szybkie i często przesadne zmiany nastroju, w tym silne emocje, takie jak śmiech lub niekontrolowany płacz lub zwiększona drażliwość.

Naukowcy odkryli, że modele zwierzęce niosące jedną z ludzkich mutacji powodujących utratę funkcji również stały się otyłe, potwierdzając przypuszczenie zespołu, że mutacje powodujące utratę funkcji genu receptora serotoniny 2C są zaangażowane w otyłość.

„To ważne odkrycie z diagnostycznego punktu widzenia” – powiedział Xu. „Proponujemy włączenie genu receptora serotoniny 2C do diagnostycznych paneli genów ciężkiej otyłości u dzieci”.

Ponadto zespół zidentyfikował mechanizm, dzięki któremu te mutacje mogą prowadzić do otyłości. „Odkryliśmy, że receptor serotoninowy 2C jest wymagany do utrzymania normalnej aktywności wypalania neuronów POMC w podwzgórzu” – powiedział Xu. „Kiedy receptor ma mutację powodującą utratę funkcji, aktywność wypalania neuronów POMC jest osłabiona, w wyniku czego zwierzęta jedzą za dużo i stają się otyłe. Normalna aktywność wypalania tych neuronów jest wymagana do powstrzymania przejadania się”.

Naukowcy pracowali również na modelu mysim, aby zbadać związek między mutacjami powodującymi utratę funkcji a zachowaniem.

„Potwierdziliśmy, że infekcja mutacją doprowadziła do osłabienia komunikacji społecznej i zwiększonej agresywności u myszy” – powiedział Xu. „Przed uzyskaniem tych wyników niewiele było dowodów na to, że receptor serotoniny 2C jest potrzebny do utrzymania normalnego zachowania i zapobiegania agresji. Jesteśmy zainteresowani zbadaniem tego mechanizmu”.

Na poziomie translacyjnym odkrycia sugerują, że pacjenci, u których rozwija się otyłość z powodu mutacji powodującej utratę funkcji tego genu, mogą odnieść korzyści ze związków, które mogą ominąć deficyty w zmutowanym receptorze, takich jak setmelanotyd, działając bezpośrednio na dalsze szlaki. . Aby przetestować to podejście, należy przeprowadzić więcej badań.

Inni współtwórcy tej pracy to Yang He, Bass Brewers, Hyesung Liu, Hylan Liu, Kathryn Lawler, Edson Mendez de Oliveira, Dong Ki Lee, Youngjie Yang, Aaron R Cox, Julia M Keogh, Ilana Henning, Rebecca Pounds, Aliki Perdicari, Vikram Ainampudi, Chunmee Wang, Ming Yu, Longlong Tu, Nan Zhang, Na Yen, Junning Han, Nicholas A Scarcelli, Zili Yan, Christine M. Conde, Camille Potts, Jonathan C. Bin, Mingye Wang, Sean M. Hartig, Lan Liao, Jianming Xu, Inês Barroso i Jacek Mokrosiński. Autorzy są związani z co najmniej jedną z następujących instytucji: Baylor College of Medicine, University of Cambridge i University of Exeter Medical School.

Badanie to było finansowane przez Wellcome (207462/Z/17/Z i 208363/Z/17/Z), NIHR’s Cambridge Biomedical Research Center, NIHR Senior Investigator Award, Botnar Foundation i Bernard Wolfe Health Neuroscience Endowment. Dalsze wsparcie zostało zapewnione przez EMBO Long Term Fellowship, National Institutes of Health Grants (P01DK113954, R01DK115761, R01DK117281, R01DK120858, K01DK119471, R01CCA193455, R01DK126042, RIS01DK114356), American-18, aby , Baylor College of Medicine Bridge to Independence Award, American Heart Association, USDA/ARS Fellowship and Research England.