Terapeutyczne implikacje odkrycia naprawy DNA u pacjentów z niedoborem rekombinacji homologicznej

Przez załogę pocztową ASCO

Data publikacji: 21.08.2020 11:35:00

Ostatnio zaktualizowany: 21.08.2023 11:14:00

Długocząsteczkowe blizny mogą pomóc w identyfikacji dotkniętych pacjentów BRCA1– I BRCA2-niedoborowe typy raka, Według ostatnich badań opublikowanych przez Setton i wsp Natura.

tło

Gdy DNA zostanie uszkodzone przez toksyny, promieniowanie lub normalny podział komórek, ludzkie komórki muszą stale naprawiać pęknięcia DNA, aby przetrwać. Kiedy komórki nie są w stanie skutecznie naprawić swojego DNA, mogą wystąpić mutacje prowadzące do raka.

Większość komórek opiera się na rekombinacji homologicznej (HR), która wykorzystuje białka zwane BRCA1 i BRCA2 do precyzyjnej naprawy DNA. Ci, którzy urodzili się z BRCA Jednak mutacje genetyczne często prowadzą do raka piersi i raka jajnika. BRCA Ostatnio mutacje i problemy związane z HR odkryto także w raku trzustki i prostaty.

W rezultacie identyfikacja pacjentów z nowotworami z niedoborem HR stała się priorytetem – po części dlatego, że te komórki nowotworowe mogą być podatne na terapie celowane, które łamią ich DNA. Aby wykryć pacjentów z niedoborem HR, standardowe testy laboratoryjne wyszukują blizny w DNA komórek nowotworowych, które pojawiają się, gdy zamiast HR stosuje się niechlujne procesy naprawy kopii zapasowych w celu stworzenia określonych wzorców mutacji.

Chociaż dokładna diagnoza blizn umożliwia bardziej dostosowane leczenie, naukowcy byli zdziwieni subtelnością blizn występujących w nowotworach z niedoborem HR. Takie blizny tworzą bardzo małe literówki w sekwencjach DNA, których nie widać pod mikroskopem. Jednak komórki z niedoborem HR mogą wykazywać znaczące przegrupowania strukturalne w chromosomach, które można zobaczyć pod mikroskopem.

Metody badań i wyniki

W tym badaniu naukowcy zastosowali nowe techniki mapowania genomu, aby wykryć ogromne zmiany strukturalne w DNA, które przestawiają, kopiują i usuwają duże części chromosomów. Przeanalizowali również cząsteczki DNA, które są 100 razy większe niż te normalnie mierzone w analizach raka.

READ  Laboratorium Rice University otrzymuje grant w wysokości 1,9 miliona dolarów na modelowanie rozwoju ludzkiej ektodermy

Po zastosowaniu tych metod naukowcy zidentyfikowali nowy rodzaj stygmatyzacji obserwowany w przypadku niedoboru HR, zwany parami wzajemnymi. Analizując tysiące genomów nowotworowych, wykazali, że gdy HR zawodzi, wzajemny podwójny stripping może indukować specyficzne zmiany chromosomalne, które można zobaczyć pod mikroskopem i które lepiej wyjaśniają biologię komórek z niedoborem HR.

„Długie cząsteczki mówią nam, że te blizny pochodzą z dwóch zapasowych mechanizmów naprawy – niezależnego od homologii restartu replikacji i usztywnienia pojedynczej nici – które mogą utrzymać przy życiu komórki nowotworowe z niedoborem HR” – wyjaśnił jeden ze współautorów badania. Marcin Emiliński, lek. med., dr hab, dyrektor genomiki raka w Perlmutter Cancer Center i patolog w NYU Langone Health. „Zablokowanie mechanizmów może stanowić nowe możliwości leczenia tych nowotworów” – podkreślił.

Naukowcy zauważają, że chociaż ich nowa technologia wymaga zastosowania sekwencjonowania całego genomu, koszt tej technologii obecnie spada. Naukowcy mają nadzieję, że wkrótce praktyczne będzie zastosowanie ich podejścia do znalezienia większej liczby pacjentów z niedoborem HR i lepszego dopasowania ich do terapii celowanych.

ujawnienie: Aby uzyskać pełne ujawnienie autorów badania, odwiedź Natura.com.

Treść tej publikacji nie została zweryfikowana przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ASCO®) i niekoniecznie odzwierciedla przemyślenia i opinie ASCO®.

---