Wskaźnik fragmentacji DNA plemnika wpływa na przebieg ciąży i bezpieczeństwo potomstwa w technologiach wspomaganego rozrodu

Wyniki naszych badań dostarczają dowodów na to, że wskaźnik fragmentacji DNA plemników (DFI) ma wpływ na częstość poronień i masę urodzeniową w kontekście technologii wspomaganego rozrodu. Co więcej, analiza krzywej gładkiego dopasowania pokazuje dodatnią zależność między częstością poronień a DFI plemników, a także ujemną zależność między masą urodzeniową a DFI plemników. Wynik ten jest szczególnie interesujący. Według naszej wiedzy to badanie może być pierwszym, w którym utworzono gładką krzywą dopasowania do oceny związku między tymi zmiennymi. Wyniki tego badania mogą dostarczyć klinicystom cennych informacji, które pomogą im lepiej zrozumieć przebieg ciąży i zapewnić bezpieczeństwo potomstwa w oparciu o wskaźnik fragmentacji DNA plemników. Poprzednie badania wykazały, że plemniki z wysokimi uszkodzeniami DNA (DFI) mogą przyczyniać się do niższego wskaźnika zapłodnienia, podziału i rozwoju zarodka.^11,12. Cheng i in. zgłosili negatywny związek między wysokim DFI plemników a skutecznym zapłodnieniem in vitro i transferem zarodków (IVF-ET)¹³. Ponadto Dai i in. Stwierdzono pozytywny związek pomiędzy nasieniem DFI a występowaniem poronień samoistnych⁸. Odkrycia te mogą przyczynić się do lepszego zrozumienia związku między DFI a wynikami płodu i ciąży. Należy jednak zauważyć, że badania te mają ograniczenia, takie jak brak standaryzowanych środków lub niewystarczająca wielkość próby, co może zagrozić dokładności wyników w odzwierciedlaniu związku między DFI a wynikami ciąży. W naszym badaniu zajęliśmy się tymi ograniczeniami, stosując większą liczebność próby i dłuższy okres badania. Ponadto nasze badania poszerzają obecną wiedzę na temat bezpieczeństwa potomstwa w odniesieniu do DFI, wzmacniając tym samym wiarygodność naszych wniosków. W ten sposób pary w ciąży mogą skorzystać z dokładniejszych i kompleksowych informacji na temat przebiegu ciąży i bezpieczeństwa potomstwa.

Pomiar DFI plemników służy jako wskaźnik integralności i uszkodzenia DNA plemników, co czyni go cennym parametrem w badaniu płodności.^14,15. Powszechnie uznaje się, że większość plemników ma DFI w zakresie od 0,07 do 0,15, a DFI stał się nowym markerem oceny jakości i płodności nasienia.^16,17. Stres oksydacyjny jest główną przyczyną wysokiego DFI, które zmniejsza zdolność plemników do zapłodnienia¹⁸. Varicocele, stan charakteryzujący się rozszerzonymi i krętymi żyłami w mosznie, stanowi główny czynnik ryzyka stresu oksydacyjnego i późniejszego wysokiego DFI. Varicocele może powodować gromadzenie się ciepła i toksyn w mosznie, co prowadzi do złej jakości nasienia i stresu oksydacyjnego.¹⁹. Obszerne dowody wskazują, że resekcja żylaków powrózkowych, interwencja chirurgiczna mająca na celu korekcję żylaków powrózka nasiennego, skutecznie przywraca parametry nasienia do prawidłowych wartości i znacząco zmniejsza DFI u większości pacjentów płci męskiej.^18,20. Eliminując źródło stresu oksydacyjnego, ablacja żylaków powrózka nasiennego może potencjalnie poprawić wyniki w zakresie płodności u osób z wysokim DFI. Ponadto różne czynniki działające szkodliwie na rozrodczość mogą wywierać specyficzny wpływ na komórki na plemniki, które wytryskały, prowadząc do zwiększonej fragmentacji DNA.²¹Zatem występowanie pęknięć nici DNA w dojrzałych plemnikach można prawdopodobnie przypisać różnym mechanizmom^22,23. Jednakże zrozumienie dokładnego mechanizmu leżącego u podstaw fragmentacji DNA plemników może nie być niezbędne do podejmowania decyzji klinicznych. Zamiast tego należy skupić się na opracowaniu kompleksowego podejścia zapewniającego dobrostan kobiet w ciąży, u których występuje podwyższony poziom fragmentacji plemników, oraz ich potomstwa. Oceniając odsetek plemników z uszkodzonym DNA w ejakulacie, lekarze mogą zapewnić bardziej świadome wytyczne i opracować spersonalizowane strategie leczenia.

Rosnąca częstość występowania niepłodności, która dotyka populację od 80 do 150 milionów osób na całym świecie, stała się palącym problemem w ostatnich dziesięcioleciach.^24,25. Technologia wspomaganego rozrodu (ART) jest powszechnie stosowana jako podejście terapeutyczne w leczeniu niepłodności u ludzi. Choć ART oferuje wiele korzyści, nie jest pozbawiona wad, do których zaliczają się niepowodzenia implantacji i poronienia w przypadku znacznej części zarodków.^26,27. Ostatnio coraz większy nacisk kładzie się na czynniki rodzicielskie i ich wpływ na jakość zarodka, szczególnie w odniesieniu do nieprawidłowych gamet rodziców. W poprzednich badaniach badano związek między jakością nasienia, w tym koncentracją, ruchliwością i morfologią plemników, a wynikami ART. Zaobserwowano, że niewystarczająca jakość nasienia, charakteryzująca się niską koncentracją i ruchliwością plemników, może prowadzić do zaburzeń wzrostu płodu.^28,29,30. W kontekście cykli IVF/ICSI, DFI wykazuje ujemną korelację zarówno ze wzrostem zarodka, jak i szybkością implantacji i służy jako wskaźnik integralności chromatyny plemnika.^31,32. Nasze badanie dostarcza dalszych dowodów na to, że DFI w nasieniu znacząco wpływa na częstość poronień i masę urodzeniową w przypadku technologii wspomaganego rozrodu, co jest zgodne z wynikami kilku poprzednich badań. Ponadto należy zauważyć, że zaobserwowano, że liczba kopii mitochondrialnego DNA plemników, która odzwierciedla zawartość mitochondrialnego DNA, wykazuje ujemną korelację ze współczynnikiem zapłodnienia.³³. Należy jednak wyjaśnić, że badanie tego konkretnego aspektu nie wchodziło w zakres naszego badania i zostanie omówione w przyszłych badaniach.

W ostatniej dekadzie przeprowadzono szeroko zakrojone badania dotyczące znaczenia DFI, z licznymi metaanalizami i przeglądami systematycznymi wykazującymi wpływ uszkodzenia DNA plemnika na wyniki kliniczne po IVF/ICSI.^32,34,35. Należy jednak podkreślić, że rutynowe stosowanie badań fragmentacji DNA plemników w celu oceny niepłodności nie znajduje potwierdzenia w wytycznych z kilku powodów. Przede wszystkim na wiarygodność wyników mogą mieć wpływ różne czynniki, w tym metody pobierania próbek, techniki wykrywania i odczynniki. Zatem niepewność co do wiarygodności wyników podważa użyteczność tej metody badawczej. Ponadto ograniczona dostępność wysokiej jakości badań oceniających związek między wskaźnikiem fragmentacji DNA plemnika a wynikami płodności przyczynia się do toczącej się debaty na temat znaczenia klinicznego i wartości tego odkrycia.

Analiza wykazała, że ​​gładka krzywa dopasowania dostarcza dowodów na dodatnią zależność między częstością poronień a DFI, oprócz ujemnej zależności między masą urodzeniową a DFI. Jednak gładka krzywa dopasowania wskazuje również na brak istotnego nieliniowego związku między częstością poronień a DFI (iloraz szans 0,902; 95% przedział ufności 0,883–0,919; p < 0,001). Wydaje się, że istnieje próg przegięcia między tymi zmiennymi, ale potrzebne są dalsze badania, aby określić konkretną wartość progową. Podobnie wyniki badania pokazują, że nie ma liniowej zależności pomiędzy masą urodzeniową a DFI (OR 1,098; 95% CI 1,083–1,106; 95% CI 1,083–1,106); S<0,001), a DFI ma nawet wpływ na masę urodzeniową. Na podstawie tego badania pary w ciąży mogą uzyskać dokładniejsze i bardziej szczegółowe informacje na temat przebiegu ciąży i bezpieczeństwa potomstwa. W bieżącym badaniu wskazano jednak pewne ograniczenia, w tym:^36,37: (1) Retrospektywny charakter badania stwarza możliwość błędu systematycznego w procesie selekcji, pomimo wysiłków mających na celu selekcję kwalifikujących się uczestników i kontrolę pod kątem zmiennych zakłócających. Dlatego całkowite uniknięcie tego uprzedzenia pozostaje wyzwaniem. (2) Uczestnikami tego badania byli wyłącznie chińscy pacjenci poddawani zapłodnieniu in vitro/ICSI, co ogranicza możliwość uogólniania i stosowania wyników badań.

Podsumowując, DFI w plemnikach wpływa na częstość poronień i masę urodzeniową w przypadku technologii wspomaganego rozrodu, a analiza krzywej gładkiego dopasowania pokazuje dodatni związek między DFI a częstością poronień, a także negatywny związek między DFI a masą urodzeniową. Jednakże ograniczenie tego badania wynika z jego retrospektywnego charakteru, co wymaga potwierdzenia w wieloośrodkowych i randomizowanych badaniach kontrolowanych w celu potwierdzenia wyników.