Terapia genowa dla dzieci z daltonizmem całkowicie przywraca funkcję czopków

Terapia genowa częściowo przywróciła funkcję receptorów czopków siatkówki u dwojga dzieci urodzonych z całkowitą ślepotą barw, zgodnie z nowym badaniem prowadzonym przez naukowców z UCLA.

Wyniki publikowane są w mózgA¹ Daje nadzieję, że leczenie skutecznie aktywuje uśpione wcześniej szlaki komunikacyjne między siatkówką a mózgiem, czerpiąc z plastycznej natury rozwijającego się dorastającego mózgu.

Badanie prowadzone przez naukowców zostało przeprowadzone wraz z badaniem klinicznym fazy 1/2 u dzieci ze ślepotą barw, przy użyciu nowej metody, aby sprawdzić, czy leczenie zmienia ścieżki neuronowe specyficzne dla czopków.

Ślepota jest spowodowana chorobotwórczymi wariantami jednego z niewielu genów. Wpływa na komórki czopków, które (wraz z pręcikami) są jednym z dwóch typów fotoreceptorów w oku. Ponieważ czopki są odpowiedzialne za widzenie kolorów, osoby nierozróżniające kolorów są całkowicie daltonistami, a jednocześnie mają bardzo słabe widzenie i odczuwają dyskomfort w jasnym świetle (światłowstręt). Ich czopki nie wysyłają sygnałów do mózgu, ale wiele z nich wciąż tam jest, więc naukowcy starają się aktywować uśpione komórki.

„Nasze badanie jest pierwszym, które bezpośrednio potwierdza powszechne spekulacje, że terapia genowa stosowana u dzieci i młodzieży może z powodzeniem aktywować nieaktywne ścieżki fotoreceptorów stożkowych i wywoływać sygnały wizualne, których nigdy wcześniej nie widzieli u tych pacjentów” – powiedział główny autor dr Tessa Decker z University of Kalifornia. Instytut Okulistyki. „Pokazujemy potencjał do czerpania korzyści z plastyczności naszych mózgów, które mogą być szczególnie zdolne do przystosowania się do efektów leczenia, gdy młodzi ludzie są młodzi”.

W badaniu wzięło udział 4 daltonistów w wieku od 10 do 15 lat, którzy wzięli udział w dwóch badaniach prowadzonych przez profesora Jamesa Bainbridge’a z UCLA i Moorfields Eye Hospital, sponsorowanych przez MeiraGTx-Janssen Pharmaceuticals.

Obie próby testują terapie genowe ukierunkowane na określone geny, o których wiadomo, że są zaangażowane w ślepotę barw (obie próby dotyczą innego genu). Ich głównym celem jest sprawdzenie, czy leczenie jest bezpieczne, a także badanie poprawiające widzenie. Ich wyniki nie zostały jeszcze w pełni połączone, więc ogólna skuteczność terapii pozostaje do ustalenia.

W towarzyszącym badaniu akademickim zastosowano nowe podejście do funkcjonalnego obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (fMRI, rodzaj skanu mózgu), aby oddzielić sygnały czopkowe powstające po leczeniu od tych obecnych u pacjentów, co pozwoliło naukowcom zidentyfikować wszelkie zmiany w funkcji wzrokowej, po leczeniu bezpośrednio na system fotoreceptorów ze stożkiem docelowym. Użyli techniki „cichej substytucji”, wykorzystując pary świateł do selektywnej stymulacji czopków lub pręcików. Naukowcy musieli również dostosować swoje metody, aby uwzględnić oczopląs (mimowolne drgania oczu lub „tańczące oczy”), kolejny objaw drgawek. Wyniki porównano z testami z udziałem dziewięciu nieleczonych pacjentów i 28 ochotników z prawidłowym wzrokiem.

Każde z czwórki dzieci było leczone terapią genową w jednym oku, co pozwoliło lekarzom porównać skuteczność leczenia z nieleczonym okiem.

W przypadku dwojga z czwórki dzieci istniały silne dowody na sygnały czopków w korze wzrokowej mózgu pochodzące z leczonego oka, 6 do 14 miesięcy po leczeniu. Przed leczeniem pacjenci nie wykazywali żadnych oznak funkcji czopka w żadnych testach. Po leczeniu ich pomiary były bardzo podobne do tych u uczestników z normalnym wzrokiem biorących udział w badaniu.

Uczestnicy badania ukończyli również psychofizyczny test funkcji czopka, który ocenia zdolność oka do rozróżniania różnych poziomów kontrastu. Wykazało to różnicę w widzeniu wspomaganym stożkiem w leczonych oczach u tych samych dwojga dzieci.

Naukowcy twierdzą, że nie mogą potwierdzić, czy leczenie było nieskuteczne u innych uczestników badania, czy wystąpiły efekty leczenia, które nie zostały uchwycone przez stosowane przez nich testy, czy też efekty były opóźnione.

„W naszych badaniach sprawdzamy, czy terapia genowa odbywa się we wczesnym okresie życia” – powiedział współautor badania Michael Michaelides, MD, UCLA Institute of Ophthalmology and Moorfields Eye Hospital, który jest również pracownikiem naukowym w obu badaniach klinicznych. bardziej skuteczne, gdy obwody neuronowe wciąż się rozwijają. Nasze odkrycia wskazują na bezprecedensową plastyczność neuronalną, co daje nadzieję, że terapie mogą umożliwić funkcje wzrokowe za pomocą ścieżek sygnalizacyjnych, które były uśpione od lat.

„Wciąż analizujemy wyniki naszego badania klinicznego, aby sprawdzić, czy ta terapia genowa może skutecznie poprawić codzienne widzenie osób ze ślepotą barw” – powiedział. „Mamy nadzieję, że dzięki pozytywnym wynikom i dodatkowym badaniom klinicznym możemy poprawić wzrok osób z genetycznymi chorobami siatkówki”.

Decker zauważył, że istnieją opcje, aby posunąć badania do przodu.

„Wierzymy, że włączenie tych nowych testów do przyszłych badań klinicznych może przyspieszyć testowanie terapii genowych oka dla szeregu schorzeń, oferując niezrównaną wrażliwość na wpływ leczenia na przetwarzanie neuronalne, zapewniając jednocześnie nowy i szczegółowy wgląd w to, kiedy i dlaczego te terapie działają” – powiedziała. Lepiej”.

Jeden z uczestników badania skomentował: „Obserwowanie zmian w moim wzroku było bardzo ekscytujące, dlatego chcę zobaczyć, czy jest więcej zmian i do czego może prowadzić to leczenie jako całość w przyszłości.

„W rzeczywistości bardzo trudno jest sobie wyobrazić, jakie lub ile efektów może przynieść znaczna poprawa mojego wzroku, ponieważ dorastałem i przyzwyczaiłem się do słabego widzenia, przystosowałem się i przezwyciężyłem wyzwania (z dużym wsparciem osób wokół ja) przez całe moje życie”.

Badanie było wspierane przez National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Center (BRC) przy NHS Foundation Trust of Moorfields Eye Hospital i UCL Institute of Ophthalmology, Economic and Social Research Council, MeiraGTx, Retina UK, Moorfields Eye Hospital Private Trustees and Moorfields Eye Charity, Foundation Fighting Blindness, Wellcome, Ardalan Family Scholarship, Maryam Mirzakhani Persian Educational Foundation oraz Sir Richard Stapley Education Fund.

odniesienie

dr Tessa Decker; Michael Michaelides, MD; i inni; Wykazanie plastyczności funkcji czopków po dogłębnej terapii genowej. mózgopublikowano 23 sierpnia 2022 r. doi: 10.1093/brain/awac226