Dwa mysie modele ALS wykazują korzyści dzięki terapii genowej SOL-257

SOL-257, jednorazowa eksperymentalna terapia genowa, była dobrze tolerowana i znacznie poprawiła wyniki choroby w dwóch różnych mysich modelach stwardnienia zanikowego bocznego (ALS).

Opracowany przez Nauka Biologiczna SolaSOL-257 ma na celu usuwanie toksycznego białka TDP-43, które gromadzi się i tworzy grudki w neuronach ALS, przyczyniając się do postępu choroby. Leczenie znacząco przedłużyło przeżycie w jednym modelu, a poprawiło siłę mięśni i funkcje motoryczne w drugim.

Dane z badań przedklinicznych zaprezentowano w tym tygodniu podczas Kongresu Neuronauki 2023 w Waszyngtonie

„Nasze odkrycia potwierdzają, że SOL-257 jest wysoce obiecującą metodą translacyjną w leczeniu ALS” – powiedziała dr Akinori Hisiya, dyrektor naukowy SOLA. Komunikat prasowy firmy. „Wykazanie skuteczności w dwóch różnych genetycznych mysich modelach stwardnienia zanikowego bocznego utwierdza naszą pewność, że celując w źle sfałdowany TDP-43, SOL-257 może potencjalnie leczyć zdecydowaną większość pacjentów z ALS”.

Nieprawidłowo pofałdowany TDP-43 jest częstą cechą zarówno sporadycznych, jak i rodzinnych typów stwardnienia zanikowego bocznego. Obserwuje się go w około 97% wszystkich przypadków stwardnienia zanikowego bocznego.

TDP-43 zwykle znajduje się w jądrze, gdzie reguluje pierwszy etap produkcji białka z genu. W stwardnieniu zanikowym bocznym białko może przybrać nieprawidłowy kształt i jest bardziej prawdopodobne, że będzie gromadzić się w cytoplazmie i tworzyć toksyczne grudki, co prowadzi do uszkodzenia i śmierci komórek.

Co robi SOL-257?

SOL-257 jest przeznaczony do celowania w nieprawidłowo sfałdowany TDP-43 i albo promuje jego prawidłowe zwijanie, albo ułatwia jego degradację, zmniejszając uszkodzenia neuronów i spowalniając postęp choroby.

Został on opracowany przy użyciu opatentowanej przez firmę Sola platformy technologicznej JUMP70, która promuje wytwarzanie JUMP70 – białka, które wiąże nieprawidłowo sfałdowane białka z białkami opiekuńczymi HSP70 pacjenta. Chaperony to białka, które pomagają innym białkom prawidłowo się fałdować lub kierują degradacją nieprawidłowo sfałdowanych białek.

Firma opracowuje terapie oparte na JUMP70 Szereg warunków Charakteryzuje się nieprawidłowym fałdowaniem i agregacją białek, m.in Huntingtona, Choroba AlzheimeraI Choroby ParkinsonaObok Mukowiscydoza.

W terapii wykorzystuje się zmodyfikowany, nieszkodliwy wirus związany z adenowirusem (AAV). Skok70 genu do komórek. Powstałe dwuczęściowe białko jest specyficzne zarówno dla HSP70, jak i każdego niezłożonego białka powodującego chorobę.

W przypadku SOL-257 białko zaprojektowano tak, aby łączyło HSP70 z niezłożonymi białkami TDP-43, pozostawiając funkcjonalne TDP-43 samotnie, aby wykonało swoją pracę.

W poprzednim badaniu naukowcy wykazali, że SOL-257 znacząco zwiększa przeżywalność myszy zmodyfikowanych genetycznie, aby umożliwić kontrolowaną produkcję rozwiniętego TDP-43.

Wpływ SOL-257 na dwa mysie modele ALS

Sola pokazała dodatkowe dane z tego modelu wraz z innym modelem mysim, w którym zwierzęta noszą mutacje C9ORF72 Gen, którego defekty są najczęstszą genetyczną przyczyną stwardnienia zanikowego bocznego. Uważa się, że te mutacje wywołują Ruch TDP-43 z jądraGdzie popełnia błąd.

„Mam przyjemność ogłosić SOL-257, najnowocześniejszą terapię genową przygotowaną do leczenia stwardnienia zanikowego bocznego poprzez ukierunkowanie na patologię TDP-43. Nasze przekonujące dane przedkliniczne podkreślają ważny krok w kierunku wykorzystania mechanizmów obronnych komórek organizmu.” „Jesteśmy zobowiązani do doskonałości, gdy pracujemy nad opracowaniem tego obiecującego leczenia i staramy się nieść nadzieję społeczności ALS”.

W pierwszym modelu naukowcy wykazali, że wstępne leczenie SOL-257 przed wywołaniem nieprawidłowej produkcji TDP-43 tłumiło blokady toksyczne i znacznie wydłużało przeżycie. Wszystkie nieleczone zwierzęta padły w ciągu pierwszych ośmiu tygodni, ale niektóre leczone zwierzęta żyły do ​​17 tygodni.

Do dostarczenia wektora wirusowego zastosowano wstrzyknięcie do komór mózgowych, tj. wstrzyknięcie bezpośrednio do mózgu Skok70 Naukowcy stwierdzili, że myszy były dobrze tolerowane.

Rozwijać C9ORF72 Model mysi, którym wstrzyknięto myszom do mózgu C9ORF72 Gen, który w swojej sekwencji genomowej zawiera 149 powtórzeń sześciu specyficznych elementów składowych DNA (GGGGCC). Stwierdzono, że u tych zwierząt toksyczne bloki TDP-43 kumulują się z czasem i powodują śmierć.

Zwierzęta traktowano SOL-257 po pozostawieniu choroby na postęp przez trzy miesiące. Na tym bardziej zaawansowanym etapie terapia genowa również znacząco zmniejszyła skupiska toksycznego TDP-43 w mózgu.

Myszy poddano testowi otwartego pola, który wykorzystuje odległość przebytą w określonym przedziale czasu jako wskaźnik zastępczy do oceny nadpobudliwości, będącej oznaką neurodegeneracji. Nadpobudliwość zmniejszała się stale w okresie od sześciu do dziewięciu miesięcy po wstrzyknięciu SOL-257, ale wzrosła u nieleczonych myszy.

Myszy przeszły także test zawieszenia na drucie, który mierzy czas potrzebny na upadek z drutu, aby ocenić funkcje motoryczne i siłę mięśni. Po dziewięciu miesiącach stan myszy nieleczonych spadał znacznie szybciej niż myszy leczonych SOL-257.

Dane potwierdzają dalszy rozwój preparatu SOL-257 w leczeniu stwardnienia zanikowego bocznego.

„Mocny … Jerry Cox, dyrektor medyczny Suli, powiedział w e-mailu do: Wiadomości MS dzisiaj. „Niezaspokojone potrzeby medyczne w leczeniu ALS pozostają wysokie, pomimo obecnego krajobrazu terapeutycznego, a perspektywa szerokiego wdrożenia jednorazowego leczenia daje nową nadzieję społeczności ALS”.