Narażenie na wysoki poziom fruktozy we wczesnym okresie życia wiąże się ze zwiększoną częstością występowania zaburzeń lękowych u młodzieży

W niedawnym artykule dot com.bioRxiv* Na etapie wstępnym naukowcy sprawdzili, czy narażenie na wysoką fruktozę we wczesnym okresie życia bezpośrednio wpływa na funkcję mikrogleju niezbędnego do upośledzenia rozwoju układu nerwowego u noworodków, co czasami skutkuje zachowaniem przypominającym stany lękowe.

Pobyt: Narażenie na wysoką zawartość fruktozy we wczesnym okresie życia zaburza funkcjonowanie mikrogleju i upośledza rozwój układu nerwowego. Źródło obrazu: fizkes/Shutterstock.com

*Ważna uwaga: com.bioRxiv Publikuje wstępne raporty naukowe, które nie zostały poddane recenzji naukowej i dlatego nie należy ich uważać za ostateczne, wyznaczające kierunek praktyki klinicznej/zachowań związanych ze zdrowiem ani też traktować jako twardej informacji.

tło

U ssaków mikroglej, fagocyty ośrodkowego układu nerwowego (OUN), dokonują przycinania synaptycznego i fagocytozy konających neuronów, co jest procesem dobrze znanym jako efektywizm.

Zakłócenie przycinania synaptycznego, skutkujące brakiem usuwania umierających neuronów w jakiejkolwiek fazie aktywności, prawdopodobnie będzie miało negatywny wpływ na proces neurorozwojowy.

Liczne badania podkreśliły ryzyko zdrowotne wynikające z nadmiernego spożycia żywności i napojów zawierających syrop kukurydziany o wysokiej zawartości fruktozy (HFCS). Dlatego w ostatnich dziesięcioleciach stała się jednym z czynników ryzyka otyłości, cukrzycy i chorób układu krążenia (CVD).

Eksperymenty na zwierzętach laboratoryjnych wykazały również, że przewlekłe spożywanie dużej ilości fruktozy może w szczególności zwiększać poziom fruktozy w wątrobie i katabolizować jelito cienkie lub rozkład fruktozy.

Jednak badania nie wykazały jeszcze, jak wysoka fruktoza wpływa na funkcje komórkowe ośrodkowego układu nerwowego.

Jednakże, jak wskazuje kilka badań epidemiologicznych, przewlekłe spożywanie dużej ilości fruktozy zwiększa ryzyko wystąpienia deficytów neurorozwojowych, zwłaszcza u kobiet w ciąży i młodzieży, gdyż prowadzi do zaburzeń lękowych i nastroju.

O badaniu

W tym badaniu naukowcy karmili dorosłe myszy typu dzikiego C57BL/6J dietą kontrolną (CD) i dietą bogatą w fruktozę (HF) co najmniej na tydzień przed kryciem i utrzymywali tę dietę przez całą ciążę i laktację.

Podobnie podawano (dożołądkowo) 50 µl sterylnej wody z fruktozą lub bez, w ustalonej dawce 45 mg/mysz od noworodków w dniu okołoporodowym (P) 1 do P7.

W szczególności w P7 następuje przycinanie mikrogleju synaptycznego i szczyt śmierci komórek nerwowych. Dawka ta stanowiła 45% dawki dziennej podawanej dorosłym szczurom przez zgłębnik doustny i ludziom spożywającym mniej niż 12 uncji napoju słodzonego fruktozą.

Następnie badacze pobrali mózgi nowonarodzonych myszy w celu przeprowadzenia badań immunofluorescencyjnych i mikroskopii konfokalnej.

Uzyskali co najmniej 4 pola widzenia (FOV) z kory przedczołowej i kory mózgowej, które wykorzystali do analizy morfologicznej mikrogleju.

Ponadto badacze zastosowali szereg metod w celu identyfikacji zmian morfologicznych w mikrogleju, które wskazują na dysfunkcję komórkową.

Na przykład wykorzystali test nick-end deoksynukleotydylotransferazy dUTP (TUNEL) do identyfikacji martwych, nieusuniętych neuronów. Podobnie przeanalizowali mikroglej pod kątem białka gęstości postsynaptycznej 95 (PSD95), które stanowi odczyt przycinania synaptycznego.

Zespół zbadał także, czy noworodkowy transporter glukozy 5 (GLUT5), znany również jako SLC2A5, jest niezbędny dla fenotypów mikrogleju obserwowanych u myszy leczonych HF.

Naukowcy ocenili także wpływ wysokiej fruktozy na ludzki mikroglej przy użyciu komórek mikrogleju pochodzących z ludzkich pluripotencjalnych komórek macierzystych (hPSC).

Wykorzystali pierwotny mikroglej wyizolowany od noworodków z niedoborem GLUT5, aby przeanalizować zdolność fagocytarną w warunkach HF i sprawdzić, czy proces ten jest powiązany z transportem fruktozy. Ocenili fagocytozę mikrogleju zakończeń synaptycznych i neuronów apoptotycznych.

Skorzystaj z zespołu [2- 13C]-Magnetyczny rezonans jądrowy (NMR) węgla i fruktozy, pomiar metabolizmu fruktozy na żywo.

Na koniec zespół poddał myszy typu dzikiego lub myszy z niedoborem GLUT5, hodowane w matkach na diecie stresowej lub diecie HF, trzem ocenom behawioralnym: rozpoznawaniu nowych obiektów (NOR), zmodyfikowanemu labiryntowi Barnesa i wygaszaniu strachu.

Podczas gdy NOR szeroko oceniał funkcje poznawcze i pamięć rozpoznawczą zwierząt, zmodyfikowane zadanie labiryntu Barnesa oceniało pamięć przestrzenną i operacyjną, wygaszanie strachu, zadanie uczenia się skojarzeniowego oraz testowało nabywanie strachu (poprzez warunkowanie) i jego odwrócenie (wygaszenie).

Badania wykazały, że zadania polegające na wygaszaniu strachu są przyczyną różnych zaburzeń lękowych, w tym zespołu stresu pourazowego (PTSD).

Wyniki i wnioski

Badanie dostarczyło mechanicznego wyjaśnienia obserwacji, że narażenie na wysoką fruktozę we wczesnym okresie życia może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń lękowych w okresie dojrzewania poprzez bezpośredni wpływ na fagocytozę mikrogleju i rozwój neurorozwojowy noworodków.

Nie wiadomo, w jaki sposób te czynniki wpływają na rozwój nastolatków, biorąc pod uwagę niedawny wzrost liczby zaburzeń nastroju i zaburzeń lękowych na całym świecie, zwłaszcza po pandemii Covid-19.

W tym badaniu wysoka ekspozycja na fruktozę skłoniła mikroglej do katabolizmu fruktozy do fruktozo-6-fosforanu przy użyciu ketoheksokinazy w wątrobie i jelicie cienkim, czyli heksokinazy 2 (HK2).

Zatem delecja HK2 lub hamowanie farmakologiczne zwiększyło aktywność fagocytarną mikrogleju, a jego uzupełnienie odwróciło ten proces. Przyszłe badania powinny określić, w jaki sposób aktywność enzymatyczna HK2 hamuje lub nasila fagocytozę mikrogleju u noworodków.

Wraz z wiekiem ekspresja GLUT5 w mikrogleju wzrastała zarówno w mikrogleju ludzkim, jak i mysim. Ina żywo I w laboratorium Śledzenie fruktozy na podstawie NMR wykazało, że nowonarodzony mikroglej wykorzystywał GLUT5 do metabolizowania fruktozy, ale tłumił jego zdolność do fagocytozy.

Zależny od GLUT5 wychwyt i katabolizm fruktozy spowodował zmianę metabolizmu mikrogleju w kierunku stanu hipofagicznego lub braku autofagii w wieku dorosłym.

Rzeczywiście, zwiększenie poziomu GLUT5 i zwiększony katabolizm fruktozy mogą być głównymi determinantami długowieczności mikrogleju.

Zatem wgląd w to, w jaki sposób dorosłe mikrogleje wykorzystują GLUT5 i fruktozę u chorych i zdrowych osób, ma kluczowe znaczenie, szczególnie w świetle powszechnego stosowania HFC jako dodatku w przemyśle spożywczym.

Co więcej, wyniki testów behawioralnych wykazały, że wczesna ekspozycja na wysoką zawartość fruktozy wpływa na rozwój zaburzeń lękowych (takich jak zespół stresu pourazowego), ale nie na pamięć.

Wniosek

Podsumowując, wyniki badania mają głębokie implikacje dla ciąży i rozwoju nastolatków, szczególnie biorąc pod uwagę, że przycinanie synaptyczne i fagocytoza mikrogleju u ludzi utrzymują się przez cały okres dojrzewania.

Może to być trudne, ponieważ poszerza okno, gdy zużycie wysokiej częstotliwości może być niebezpieczne.

*Ważna uwaga: com.bioRxiv Publikuje wstępne raporty naukowe, które nie zostały poddane recenzji naukowej i dlatego nie należy ich uważać za ostateczne, wyznaczające kierunek praktyki klinicznej/zachowań związanych ze zdrowiem ani też traktować jako twardej informacji.