W tym badaniu wykorzystaliśmy ES, testy panelowe genów i testy pojedynczego wariantu, aby osiągnąć 100% skuteczność diagnostyczną u pacjentów z OI. Dane demograficzne pacjentów są reprezentatywne dla Przylądka Zachodniego, przy czym szpital Tygerberg jest największym ośrodkiem referencyjnym trzeciego stopnia w prowincji. Ponieważ jest to część kliniki pediatrycznej, większość pacjentów ma mniej niż 18 lat.
Jak wspomniano wcześniej, badania sugerują, że warianty patogenne w COL1A1 Lub COL1A2 Geny odpowiadają za około 90% przypadków OI [5]. Zostało to potwierdzone w tym badaniu, w którym zauważono, że u około 94% pacjentów w tej grupie prawdopodobny wariant przyczynowy COL1A1 Lub COL1A2Co dowodzi, że warianty tych genów leżą u podstaw większości OI w naszej populacji.
Kilku godnych uwagi pacjentów w tym badaniu to pacjenci z YMUQ i KTWW. Na podstawie zidentyfikowanych wariantów oczekiwano, że pacjenci SWFC i YMUQ będą mieli fenotyp śmiertelny, ponieważ obaj mają COL1A1 Podstawienia Gly-Val w kierunku C-końca reszty 200, które prawie zawsze są śmiertelne [11]. Jednakże YMUQ przeżył poważne wady rozwojowe, podczas gdy SWFC uległ tej chorobie w wieku 2 lat. Pacjentka KTWW również przeżyła, ale z poważnymi wadami rozwojowymi, zgodnymi z grupą śmiertelną w szeregu α2(I), gdzie znajduje się jej wariant. [11]. Należy zauważyć, że fenotypy mniejszych reszt łańcucha bocznego, takich jak seryna, są bardziej zróżnicowane i mogą wpływać na profil stabilności potrójnej helisy. Ta zmienność znajduje odzwierciedlenie w nasileniu OI typu II u pacjentów takich jak KTWW. Wspiera to badania pokazujące, że każda seria ma swój własny związek genotyp-fenotyp, potwierdzając ideę regionalnego modelu patofizjologii OI. Zmienność fenotypowa OI może być spowodowana dotkniętym genem łańcucha kolagenowego, rodzajem i lokalizacją wariantu, naturą chemiczną podstawionego aminokwasu lub ich kombinacją. [11, 12].
wspólna alternatywa (COL1A2:c.1892G>T) zidentyfikowany 27 (N = 1 ES (dugr) f N = 26 paneli genowych) pacjenci są przykładem nieśmiercionośnej substytucji waliny COL1A2(p.Gly631Val) (Tabela 1). Stwierdzono, że podstawienia Gly-Val w α2(1) są bardziej zróżnicowane niż w α1(I), co wyjaśnia łagodniejszy fenotyp tych pacjentów. [11]. Sugerujemy, że jest to pierwsze doniesienie o tym wariancie w populacji afrykańskiej. Wszyscy pacjenci i ich rodziny mają mieszane pochodzenie południowoafrykańskie i potrzebne są dalsze badania, aby ustalić, czy mają wspólny haplotyp.
Chociaż są mniej powszechne, geny niekolagenowe mogą mieć warianty powodujące OI, co zaobserwowano u 3 pacjentów (PXYU, P13 i P14). Stwierdzono, że pacjent PXYU ma heterozygotyczny wariant patogenetyczny w… IFITM5 (c.-14C>T; ClinVar VCV000037143.35) i zdiagnozowano u niego klinicznie postępujący, zniekształcający typ OI (ryc. 2). Na podstawie wcześniejszych badań wykazano, że wariant ten jest patogenny i prowadzi do typu V OI (OMIM 610967) w 5–10% wszystkich przypadków OI. [13]. Objawy kliniczne często kojarzone z typem V OI obejmują tendencję do tworzenia modzeli hiperplastycznych po złamaniach, zwapnienie błony międzykostnej przedramienia i linię przynasadową kości długich o dużej gęstości promieniotwórczej. [14]. Co ciekawe, u tego pacjenta nie wykazano żadnych typowych cech radiologicznych OI typu V na zwykłym zdjęciu rentgenowskim. Miała już 5 lat, doznała kilku złamań i poruszała się na wózku inwalidzkim. Wysoka zmienność fenotypowa jest powszechna u osób z OI typu V, jak wykazano u tego pacjenta, prawdopodobnie z powodu zmienionych genów. [15].
Stwierdzono, że pacjenci w wieku od 13 do 14 lat są homozygotami FKBP10Wiadomo, że wariant (c.831dup), powszechny w Republice Południowej Afryki, powoduje postępujące zniekształcenie OI. Oboje mieli liczne złamania w okresie niemowlęcym i dziecięcym, dentinogenesis imperfecta i szarą twardówkę. Pacjent 13 jest bardziej dotknięty, ma poważne deformacje i porusza się na wózku inwalidzkim (ryc. 3). Jest jedyną osobą w rodzinie dotkniętą tą chorobą. Pacjent 14 przeszedł wiele interwencji ortopedycznych i jest uruchamiany za pomocą urządzeń wspomagających (ryc. 4). Znacząco częste występowanie tego wariantu w populacji Republiki Południowej Afryki sugeruje, że jest on wynikiem wspólnego efektu założyciela przodków w rdzennej grupie populacji czarnej Afryki. [8]. Ponieważ pacjent 14 miał typowe OI związane z FKBP10, zdecydowaliśmy się najpierw przetestować powszechny wariant. Test ten jest dostępny za pośrednictwem naszego Krajowego Laboratorium Zdrowia i często jest testem pierwszego rzutu u czarnoskórych pacjentów z Republiki Południowej Afryki z postępującymi nieprawidłowościami w OI. Co ciekawe, w tym badaniu wariant ten zidentyfikowano po raz pierwszy u pacjenta o mieszanym pochodzeniu południowoafrykańskim (pacjent 13), co stanowi uzupełnienie tego, co wcześniej wiedzieliśmy o tym konkretnym wariancie w naszej populacji. Jedną z konsekwencji tego może być włączenie do testowania tego wariantu większej liczby pacjentów, a nie tylko pacjentów rasy czarnej z Afryki, jak jest to obecnie praktykowane.
Wariant patogenny w BRCA1 (c.181T>G), o którym wiadomo, że powoduje dziedziczną predyspozycję do raka piersi i jajnika (OMIM 604370) stwierdzono u pacjentki KTWW. Jak dotąd tylko dwóch innych członków rodziny zgłosiło się po poradę genetyczną i badania. Obydwoje zostali zarejestrowani w odpowiednich programach nadzoru nad nowotworami. Wariant patogenny w PTBN11(c.1492C>T), o którym wiadomo, że jest związany z zespołem Noonana (OMIM 601321), zidentyfikowano u pacjenta MXHC. Odwrotny fenotyp ujawnił, że pacjent miał pewne cechy zgodne z zespołem Noonana. Dlatego ma podwójną diagnozę. chwila PTBN11Genetyk medyczny, który nie należy do 73 genów możliwych do wykorzystania, zdecydował się zgłosić ten wariant rodzinie, ponieważ ma on ważne implikacje kliniczne i reprodukcyjne.
„Odkrywca. Entuzjasta muzyki. Fan kawy. Specjalista od sieci. Miłośnik zombie.”
More Stories
Ryż trawiasty zyskuje przewagę konkurencyjną dzięki swoim dzikim sąsiadom
Somerset Dementia Group walczy ze piętnem diagnozy
Narzędzie AI przyspiesza klasyfikację guzów mózgu